PAPILLOOMIVIIRUSED
Virioon
DNA ja valgud
Elutsükkel
Klassifikatsioon
Haigused, levik ja ravi
Papilloomiviiruse virioonid
Need viirused nakatavad peamiselt epiteelkudesid. Esinevad pea kôikidel imetajatel küülikutest
lehmadeni, tõenäoliselt ka teistel selgroogsetel. Eriti palju tüüpe on kirjeldatud inimese papilloomiviirusi,
mis põhjustavad soolatüükaid, genitaalide papilloome ja teisi naha ja limaskesta haigusi. Pikka aega on
olnud papilloomiviiruste uurimisel prototüübiks veise papilloomiviirus BPV-1.
Ajalooliselt on genitaalide papilloome ja nende sugulist ülekandumist kirjeldatud juba Kreeka-Rooma
aegadel. Viiruse olemasolu soolatüügastes tõestati umbes 1890 a. paiku. Papilloomiviiruste seos
kasvajatega tõestati 1933 aastal küülikute papilloomiviiruse uurimisel. Viiruste uurimine oli takistatud
permissiivsete koekultuuri rakkude puudumise tõttu, progress on saabunud seoses insenergeneetika ja
uute rakkude nakatamis meetodite tekkega.
Koosneb kahest struktuurvalgust L1 ja L2, 72 kapsomeeri, läbimõõt 55 nm. Viriooni on uuritud vähe, sest
koekultuuri rakkudes viirust paljundada ei ônnestu. Viirusosakesed valmivad ainult kôrgelt
diferentseerunud epiteelirakkudes, mida klassikaliste koekultuuri meetoditega paljundada ei saa.
Mõnedes epiteelirakkude püsikultuurides (BPV puhul ka näriliste fibroblastides) viiruse DNA replitseerub,
varajased valgud ekspresseeruvad, aga hilised geenid ei hakka ekspresseeruma ja virioone ei toodeta.
Praeguseks on olemas ka süsteemid, mis vôimaldavad virioone in vitro toota. Sellisel juhul kasvatatakse
nakatatud epiteelirakke algul kollageenmaatriksil sööde-ôhk piirpinnal ja siirdatakse seejärel nende
rakkude kogumeid katseloomade nahale, kust hiljem saab ka virioone eraldada (nn. raft culture).
On kaheahelaline rôngasjas DNA. Pikkus ligikaudu 8 kb. Genoomis on varajane piirkond, hiline piirkond
ja ligikaudu 1kb pikkune mittekodeeriv ala (NCR ehk LCR ehk URR). Mittekodeerivas alas paikneb
replikatsiooni alguspunkt ning mitmed transkriptsiooni ja replikatsiooni kontrolljärjestused - enhancer jms.
Transkriptsioon algab mitmetelt erinevatelt promootoritelt, mis paiknevad üle kogu genoomi. Valkude
kodeerimiseks kasutatakse ainult genoomi üht ahelat.
E1: on replikatsioonivalk, osad piirkonnad homoloogsed SV-40 large T- ga. Omab helikaasset,
ATPaasset ja DNAga spetsiifilise seostumise aktiivsust. Pole transformeeriv.
E 2: replikatsiooni ja transkriptsiooni regulaatorvalk. Seostub spetsiifiliste järjestustega DNAl.
E5, E6, E7 on transformeerivad valgud. E5 aktiveerib kasvufaktorite retseptoreid andes seega rakkudele
jagunemissignaali, samuti blokeerib rakkude sidemed teiste rakkudega (gap junction'id). E6 lagundab
rakulist kontrollvalku p53, E7 blokeerib rakulise kontrollvalgu pRb. Nii E6 kui E7 vôivad peale selle
omada täiendavaid funktsioone, mis on vajalikud transformatsiooniks.
E4, kuigi nimetuse järgi varajane valk, ekspresseerub koos teiste hiliste valkudega diferentseerunud
rakkudes. Ta on tõenäoliselt vajalik epiteelirakkude tsütoskeleti lagundamiseks, et rakud saaksid vôtta
ümarama kuju jagunemiseks.
L1 ja L2 on viriooni koostisvalgud.
PVd on stabiilsed viirused, mis eralduvad pidevalt väikestes kogustes nakatunud kohast naha pinnalt.
Nad nakatavad epiteelkoe basaalseid rakke kui neil tänu naha vigastusele on võimalik nendeni pääseda.
Papilloomiviiruste elutsüklis vôib eristada kolme erinevat staadiumi: 1) vahetult peale nakatumist toimub
kontrollimatu replikatsioon kuni viiruse koopia arv jôuab 50-100 koopiani ühe raku kohta. 2) Seejärel,
teises staadiumis toimub kontrollitud replikatsioon, kus koopia arv raku kohta jääb muutumatuks. 3)
Kolmas staadium toimub siis kui nakatunud rakud jôuavad naha normaalse arengu käigus pealmistesse
epiteeli kihtidesse ja saavutavad kõrge diferentseerumisastme. Selles staadiumis toimub jällegi
kontrollimatu replikatsioon ja valmivad virioonid. Enamasti kaasneb sellega ka healoomulise kasvaja
moodustumine nakatunud rakkudest. Healoomulise kasvaja teke on põhjustatud viiruse onkogeenide
ekspressioonist.
Kaks suuremat gruppi papilloomiviiruste hulgas on loomade ja inimeste papilloomiviirused. Loomade
papilloomiviirustest on tähtsamad veise papilloomiviirused BPV1- BPV4, küülikute papilloomiviirused
CRPV. Inimese papilloomiviirusi (HPV) on uuritud põhjalikumalt ja neid on leitud üle 70 eri tüübi.
Laias laastus on võimalik jagada HPVd viide eri gruppi.
_____________________________________________________________________________________________________
Healoomulised nahapapilloomid HPV1 soolatüükad
Halvaloomulised
nahapapilloomid HPV5, HPV8, HPV47 epidermodysplasia verruciformis
Healoomulised HPV6, HPV11, genitaalide papilloomid,
limaskesta papilloomid HPV13, HPV42 kondüloomid
Pahaloomulised HPV16, HPV18, genitaalide papilloomid, mis tihti
limaskesta papilloomid HPV31, HPV33 arenevad edasi vähiks
Segatüüpi papilloomid HPV2, HPV57
_____________________________________________________________________________________________________
Eri tüüpideks jagatakse papilloomiviirused vastavalt genoomi nukleotiidide järjestuse erinevusele. Varem
määrati seda DNA hübridiseerimise, praegu genoomi täieliku sekveneerimise abil. Kui genoomi erinevus
on üle 10%, loetakse viirusi erinevateks tüvedeks.
Kôik papilloomiviirused tekitavad peremeesorganismil mõningase latentsusperioodi järel (mõni nädal-
mõni aasta) kasvajaid; enamasti on need healoomulised ja lühiajalised. Sellisel juhul hävitatakse nad
mõne aja jooksul organismi immuunsüsteemi poolt, enamasti koos sellega kaob ka viirus. Vähestel
inimestel jäävad kasvajad persistentseks. Rohkem esineb patoloogiat naistel. Kofaktorite (hormoonide muutused, geneetilised eelsoodumused, koinfektsioon herpesviirusega, suitsetamine) mõjul võivad aja jooksul (20-30 aastat) ka üle minna pahaloomuliseks. Üleminek pahaloomuliseks sõltub viiruse tüübist, vt.tabel. Huvitaval kombel kaasneb emakakaela vähi tekkega sageli viiruse integratsioon raku
kromosoomi, mida varem peetigi pahaloomulisuse pôhjuseks. Tegelik põhjus on ilmselt nende erinev
võime lagundada antionkogeen p53e. Vähirakkudes viirusosakesi ei toodeta kuna need kaotavad oma
kõrge diferentseerumisastme. See näitab, et viiruste jaoks on vähi teke mittesoovitav õnnetusjuhtum.
Levik
Levinud ühtlaselt üle kogu maailma. USAs diagnoositakse igal aastal 1 000 000 uut juhtu.
Arvatakse, et 10-15% naistest on papilloomiviirusega nakatunud. Levib vahetu kontakti, sealhulgas ka sugulise kontakti teel. Pääseb rakkudeni naha vôi limaskesta
mikrovigastuste kaudu. Genitaalsed papilloomiviirused levivad sugulisel teel, nakatumise tõenäosus on otseses seoses partnerite arvuga.
_________________________________________________
Uute partnerite arv: HPVga nakatunud:
_________________________________________________
0 3%
1 17%
2-4 37%
5-23 85%
Harva esineb ka vertikaalset transmissiooni nakatunud emalt vastsündinule, kel hiljem arenevad sageli kõripapilloomid.
Diagnostika ja ravi
Diagnoosimiseks tehakse naistel regulaarselt nn. Pap-smear’e, see tähendab genitaalide limaskesta kaabet. Selle prooviga saadud rakke analüüsitakse histoloogiliselt kasvajarakkude olemasolu seisukohalt. Uuemal ajal diagnoositakse PVsid DNA hübridiseerimise või PCRiga. PVde puhul on varajane diagnostika oluline, et pahaloomuliste HPVdega nakatunud naised oleksid ohust teadlikud ja saaksid end tihedamalt kontrollida lasta. Immuunvastus PVde vastu on nõrk.
Raviks kasutatakse sõltuvalt olukorrast kirurgiat, krüo- või kemoteraapiat (TCA, podofülliin). Efektiivne farmakoloogiline vahend PV nakkuse vastu puudub.
Evolutsioon
paralleelselt koos imetajate evolutsiooniga.